塵埃粒子在線監控政策解讀及系統設計建議　

1.背景介紹

　　法規背景：2010版GMP附錄1對在線監控系統的一些要求：

　　第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測：

　　（一）根據潔凈室級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

　　（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0um的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

　　（三）在B級潔凈區客采用與A級潔凈區相似的監測系統。客根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

　　（四）懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

　　（五）日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

　　（六）在A級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥ 5.0um的懸浮粒子時，應當進行調查。

　　（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。

　　以上條款明確要求應對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測，并提出了一些具體的要求。下面我們根據這些條款要求和其他文獻資料及個人經驗對系統的設計提出一些建議及優缺點分析供參考。這些建議包括：模式選型、布點原則、采樣管、采樣頭、塵埃粒子計數器、擴充功能等。

2.系統模式基本類型介紹及設計策略建議

a)基本類型介紹

Manifold并聯集中模式

　　優點：是只需要一個采樣器可實現對多個點的輪流監控，節省開支；

　　缺點：各點輪流監控，每個點的監控頻率為點數*（單點監控時間+切換時間），頻率低，點多時，對干擾的反應及時性差，采樣管長，沉降大，準確度差，計數器如果損壞，系統就癱瘓。

　　適用范圍：次重要區域。

Remote/distributed遠程分散模式

　　優點：單點獨立采樣，互不干擾，采樣管短，結果準確，一個損壞，不影響其他點的正常使用。

　　缺點：造價高，維護成本高。

　　適用范圍：重要區域。

b) 系統設計策略

Manifold + Remote/Distributed并聯集中+遠程/分散模式

A級區+對A級直接干擾的B級和敞口容器轉移的B級，Remote/Distributed(中央泵/分散式)；

　　其他B級（走廊、更衣、一般操作間）+C+特殊D級（對終產品生物和塵埃負荷有較大影響的工序），采用并聯集中模式即可（連接管道長30米）。

　　二者合在一個控制系統中。

并聯集中式圖例 遠程+中央泵式圖 遠程+獨立計數器式

3. 布點建議

a) 凍干粉針/水針/粉針舉例

　　分裝/灌裝點；

　　理瓶盤；

　　壓塞點；

　　軋蓋點；

　　蓋/塞料斗；

　　部件滅菌后卸載區（或層流小車）；

　　出瓶盤（或出無菌區隧道開口處）；

　　凍干機裝卸口（凍干粉針）；

ISOLATOR:檢查口/操作者干預處/傳輸裝置/設備同背景環境的交界區；

B級背景區（裝到離A級區有干擾的交界區（可與A級交界區的點取一）和無干擾的B級背景區）；

C級背景區（可降低采樣頻率，如10min/次）；

D級區（一般不需要，特殊需要時經風險評估可布置，采用較低的采樣頻率）。

b) 產品暴露區采樣點的策略

　　采樣頭垂直對著過濾器送風面，距離產品暴露點不得超過30cm。采樣頭盡量遠離送風面，避開產品正上方。應依據氣流流型或塵埃粒子分布趨勢圖為基礎確定采樣點位置，如差點不便于安裝采樣頭，可選擇次差點。

c) 液滴、粉塵污染布置策略

　　對于生產過程中可能產生液滴，粉塵污染采樣頭的，可采用雙采樣頭策略，即一個在30.5cm范圍內，一個超過30.5cm范圍，生產前使用30.5cm以內的點采樣，生產開始時切換到30.5cm以外的那個點采樣，同時蓋上此采樣頭的蓋子。對于凍干機裝卸和滅菌柜卸載區可采用同樣策略。

4. 采樣管要求

　　對于采樣管的材質，粗細，長短，耐受性，彎曲度等方面均應考慮。

　　以下是一些文獻資料對采樣管的一些建議：

　　關于塵埃粒子計數器采樣管長度的探討（許鐘麟）：2個90度彎曲，彎曲半徑2-3cm，28.3L/min水平采樣管長度對于5um粒子不得超過3米，擴散、碰撞、沉積和沉降小于5%，2.83L/min水平采樣管長度對于5um粒子不得超過0.5米；

PIC/S PI 032-2附錄1主要變更說明 section11: 1個S彎，長度不超過1.5米（作為例子出現）（可見并未針對2.83L/min？）；

FS209E: 采樣管長度不超過3米；

　　本文建議：1.5米，1個S彎，28.3L/min不超過1.5米，采樣量一定的情況下管徑一定，無須規定。

材質：不銹鋼316L或304、其他工程材料，要求不對潔凈區造成污染，不脫落塵埃。

光潔度：表面光滑，減少沉降，易于清潔。

耐受性：能耐受VHP或其他消毒劑（包括塵埃粒子計數器）

5. 采樣頭要求

A級區應使用等動力采樣頭，其他區域未必須使用等動力采樣頭，可使用非等動力采樣頭。

　　那么何謂等動力采樣呢？

　　等動力定義：當采樣管進口正對氣流方向，并于氣流平行(同軸)時，并且進入采樣進口的平均速度與該點氣流平均流速相同時，即實現了等動力采樣。

　　等動力采樣必須滿足以下三點：

1、采樣管與氣流同軸；

2、采樣頭入口氣流方向與主氣流方向相同；

3、采樣管進口的氣流速度與該點氣流速度相等。

　　以上三點缺一不可。

　　這里應該明確要實現等動力采樣必須知道主氣流的主向，要給出潔凈室的氣流流型，氣流的流線(跡線)，采樣頭應位于采樣點流線的切線方向。對單向流潔凈室氣流流向單一，這問題很好解決，或垂直或水平。所謂等動力采樣只適于單向流。因為非單向流潔凈室要描繪出流線比較困難。FS209E同時指出："對于非單向流，應在水平方向上均勻布置采樣點，并在整個潔凈區內按的垂直方向布置采樣點。"這表明非單向流并不需等動力采樣。應了解等動力采樣頭是一定的，不可能滿足所有風速，等動力是一個范圍，而不是一個確切值，建議取0.45m/s,±20%。

單向流與非單向流采樣頭圖例

6. 塵埃粒子計數器

　　塵埃粒子計數器的精度應滿足使用要求，并考慮是否耐受所在區域的滅菌或消毒劑，其損壞應該按要求處理。

　　計數器的校準應連帶采樣頭，采樣管一起校準，并在校準證書中注明所使用的采樣管的材質，長度，形式和配套的采樣頭，而不是塵埃粒子計數器單獨的主機部位。固定的探頭如果損壞，在更換完成之前不可進行生產操作。

　　可采用一個移動的塵埃粒子計數器安放在盡量接近此損壞點的位置來臨時替代，直到修好為止（建議用無線傳輸連到系統上）。此計數器必須是在校驗有效期內。

7. 擴充功能-其他參數的監控

　　另外，可以對塵埃粒子在線監控系統的功能進行擴充，形成一個EMS系統，具體建議如下：

　　浮游菌-采用點應通過風險評估布置在關鍵區域，應監控流量確認、真空度等參數。

　　風速-風速探頭布置在A級區過濾器出風面15-30cm，平行于出風面。

　　溫濕度-溫濕度探頭，主要操作間距地1.2米位置布置，具體位置應通過風險評估。

　　壓差-壓差探頭布置在關鍵操作間，跨級別房間，代表性過濾器兩端等，具體位置應通過風險評估。

8. 結論

　　本文只是對塵埃粒子在線監控系統的一些要求做了初步的探討，這些建議未必適應每個具體案例，設計時應根據工藝要求具體案例具體分析。