研究背景
唐氏綜合征（Down syndrome, DS），也稱為21-三體綜合征，是由異常攜帶21號染色體的額外拷貝而引起的先天性智力障礙疾病。我國約有100萬唐氏患者，在發育階段表現出智力障礙，40歲后會出現類似阿爾茲海默癥的病癥。患者除了神經系統異常，還表現出自身免疫性疾病、炎癥性疾病和增加血液系統惡性腫瘤的易感性。

β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）是細胞表面人類淋巴細胞抗原（HLA）的β鏈（輕鏈）部分，由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生。B2M的結構和功能是高度保守的，在脊椎動物中作為MHC I和類MHC I分子的關鍵組分，B2M在細胞毒性T細胞（CTL）的免疫反應中起著至關重要的作用。B2M可作為多種疾病的預后標志物和有潛力的癌癥治療靶點，血液中B2M積累會發生認知障礙和神經損害。

廈門大學王鑫教授團隊近期在Cell期刊發表了題為“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”?的文章，首-次發現外周血參與唐氏綜合征的認知障礙，發現患者血液中β2-微球蛋白（B2M）表達升高，并且能夠穿過血腦屏障，作用于神經細胞的NMDA受體，引發認知損傷。進一步研究發現，敲除B2M基因或抗B2M抗體可抵消小鼠的突觸損傷，使用競爭性多肽阻斷B2M與NMDA受體相互作用可恢復突觸功能。

研究內容

01：血漿B2M水平升高損害認知和突觸功能

本研究團隊通過連體共生手術將唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠建立血液共享，發現唐氏小鼠血液會損害野生型小鼠的突觸功能。并且將唐氏患者血漿注射到免疫缺陷小鼠體內，也會損害小鼠的突觸，說明唐氏患者血漿存在導致突觸損傷的成分。通過蛋白質組學研究，發現β2-微球蛋白（B2M）是患者血漿導致突觸損傷的“元兇”。

圖1  唐氏小鼠血液損傷連體野生型小鼠突觸可塑性

02：B2M下調可恢復小鼠的突觸和認知功能

利用雙光子成像技術，研究團隊發現游離的B2M可以穿過血腦屏障，進入腦實質，且腦中約一半的B2M來源于外周。研究人員通過尾靜脈注射抗體中和唐氏小鼠血中游離的B2M，顯著改善了唐氏小鼠的突觸和認知功能，證實了外周的B2M參與調控唐氏認知損傷。

圖2 B2M蛋白可以透過血腦屏障

03：阻斷B2M-NMDAR改善小鼠的突觸障礙  

B2M在大腦中的功能是否也依賴于MHC-I呢？研究團隊在MHC-I缺陷的小鼠和T細胞受體缺陷的小鼠上進一步驗證，發現B2M同樣可以損傷這兩種小鼠的突觸功能，說明B2M對突觸和認知功能的損傷不依賴于MHC-I和TCR。

利用蛋白質譜技術，研究團隊找到了B2M在腦中的作用靶點——NMDA受體，并發現了B2M通過結合NMDA受體GluN1亞基從而抑制受體功能。通過一系列電生理和分子生物學實驗，研究團隊篩選出了可以競爭性阻斷B2M與GluN1結合的多肽GluN1-P2；腦內注射GluN1-P2可以顯著恢復NMDA受體功能，并逆轉唐氏小鼠的突觸損傷。

圖3 B2M-GluN1競爭結合肽改善唐氏和衰老小鼠突觸功能

研究結論

在衰老過程中，游離的B2M蛋白水平會顯著升高，研究團隊發現GluN1-P2多肽同樣可以逆轉衰老相關突觸損傷。在多種導致認知損傷的疾病狀況下，均有B2M水平顯著增加，如阿爾茨海默病和感染等，本研究發現的B2M作用模式可能是多種認知障礙疾病的共有-病理機制。

綜上所述，該研究發現了外周B2M通過血腦屏障損傷突觸的非經典功能，揭示了B2M拮抗NMDA受體的新機制，為認知障礙疾病提供了新的治療思路和藥物靶點。